胃癌新药DS-8201a获CDE拟突破性疗法认定

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12月23日，第一三共/阿斯利康靶向HER2抗体偶联药物DS-8201a获得CDE拟授突破性疗法资格，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者。

看到这有人欢喜，有人迷茫，DS-8201a是什么药？抗体偶联药物又是什么？

为了解决部分觅友的迷惑，今天科普君就来讲讲抗体偶联药物（ADC）吧。

ADC药物：一个神奇的“子弹”

众所周知，化疗、放疗和手术是胃癌治疗的“三驾马车”。化疗对癌细胞的杀伤作用十分明显，但其不足之处便是会伤及无辜，令正常细胞深受其害，直接导致全身性的化疗副作用，如恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损伤、关节疼痛等。

那有没有可能有一种药可以精准击杀癌细胞，让正常细胞免受其害的呢？

这一想法百年前曾有人提起，1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“（神奇的子弹）设想，该设想的核心理念就是“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”[1]。

虽然癌细胞善于伪装，但是身体的邪恶气息隐匿不了，癌细胞表面的抗原是抗体药物精准寻找的标记点，再装配上化疗药就拥有了强大杀伤力，这个治疗效果必须双击666！

近年来，ADC药物逐渐兴起，成为抗癌新武器，那么ADC药物是怎么作用于癌细胞的？

ADC药物：靶向毒伤，疗效加倍

ADC是一种新型的疗法，由三个重要部分组成。

一是能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体，另一个则是高活性的小分子化疗药物也就是毒素分子，最后通过一个化学连接子把两者整合起来，ADC就能像“制导导弹”一样对肿瘤实施精准打击，同时又能极大的减少药物的毒副作用。

以DS-8201a为例，一种HER2抗体（曲妥珠单抗）+新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（CPT）的ADC药物，它的重要组成部分就是针对HER2靶点的抗体（精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞）、高活性的剧毒的化疗药、连接二者的四肽连接子。

一个抗体分子携带8个化疗药分子精准定位到肿瘤细胞，接着给肿瘤细胞下毒，让其“一命呜呼”。

由此可见，一个ADC药物能否成功，每一个部件都很重要。

抗体

首先抗体的选择要有特异性，这是ADC药物区别于化疗药物的地方。抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，这样才能将细胞毒剂集中在肿瘤部位，避免对健康细胞的损伤[2]。

毒素分子

毒素分子是ADC药物研发成功的关键因素。目前仅有少数几种细胞毒药物及其衍生物用于ADC药物的设计中，主要分为以下两类：微管蛋白抑制剂，如奥瑞他汀衍生物、美登素类衍生物以及DNA损伤剂。

连接子

听起来似乎没有什么技术含量，实则不然。连接子需要将单抗与毒素分子连接起来，这个连接一定要稳定，确保在血液循环中不会脱落，减少不良反应发生；其次，保证在肿瘤细胞中特异性的高效释放，这样才能在到达肿瘤细胞时给出致命一击。目前的连接物主要是可降解连接物和不可降解连接物[3]。

胃癌ADC药物层出不穷

近年来，靶向免疫疗法在胃癌治疗中备受关注，而对ADC药物的研究热度更是与日俱增。其中最具代表性的ADC药物得数DS-8201a和RC48。

DS-8201a

在今年5月，第一三共/阿斯利康就公布了DS-8201a治疗胃癌或胃食管连接部癌患者的关键II期DESTINY-Gastric01研究最新结果。该试验将先前接受过2种或多种方案但病情进展的受试者分为两组，一组接受Enhertu治疗，另一组则进行化疗。

其最终结果如下：

（1）Enhertu组的ORR为51.3%，化疗组为14.3%。

（2）Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%。

（3）Enhertu组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.4个月。

（4）Enhertu组的1年总生存率分为52.1%，化疗组为28.9%。

鉴于上述数据，DS-8201a针对胃癌适应症的上市申请也于今年8月获得FDA优先审评资格，紧接着，在12月23号DS-8201a获得CDE拟授突破性疗法资格，无不令人兴奋。

RC48

纬迪西妥单抗（RC48）是我国首个自主研发的ADC药物，其抗体对HER2高或低表达的癌细胞都具有高度亲和力，能高效的与之结合。不仅如此，其连接子能在癌细胞内快速裂解，迅速释放出毒性药物，能够有效快速地击杀癌细胞。正是因为如此，才能使其在临床试验中展现突出的抗肿瘤效果。

在今年的8月27日，RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的新药上市申请被中国国家药品监督管理局正式受理，并被纳入优先审评审批程序。该药物还在2018年9月获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证，计划将于2021年在美国进行胃癌的Ⅱ期临床试验。

除了RC48已在中国申请新药上市外，RC88正在进行Ⅰ期临床试验，RC108已申报临床并获国家药品监督管理局药品评审中心受理，且今后几年每年都会有进入临床研究阶段的ADC候选药物，具有广阔的前景。

随着我们对胃癌研究的不断深入，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法用于胃癌治疗的好消息接踵而来，相信再过不久，胃癌患者将不再局限于手术、放化疗等传统治疗，而是有更多的靶向、免疫药物可供选择，胃癌的治疗将不再举步维艰，而是可以大步流星。

责任编辑：觅健科普君

封面图片来源：头条号

参考文献：

1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302

2.Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33–46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0

3.Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.

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DS-8201：ADC的华丽逆袭？

今年3月28日，阿斯利康与第一三共（Daiichi Sankyo）签订了抗体偶联蛋白药物Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的全球合作开发和商业化协议，首付款13.5亿美元，里程碑金额达55.5亿美元，总计金额高达69亿美元。随后的9月，第一三共在日本提交DS-8201的新药上市申请，适应症为T-DM1经治Her2阳性转移性乳腺癌。DS-8201在Her2+乳腺癌领域展示了出色的临床数据，对于Her2低表达的肿瘤也有不错的抑制作用，正在开发的适应症包括结直肠癌、胃癌、肺癌和膀胱癌等。

在ADC不甚光彩、堪称屡战屡败的研发史上，DS-8201可谓是一次华丽的逆袭，它令人惊艳的设计优点在哪里？不同适应症的临床数据如何？权威机构如何预测它未来的销售？本文厂长将就此做以分析。

1  DS-8201：令人惊艳的设计

Her2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，存在于某些癌细胞的表面，与侵袭性疾病和不良预后有关。大约1/5的乳腺癌和胃癌是Her2阳性的，Her2+MBC仍存在一些未满足的治疗需求，在使用现有疗法包括曲妥珠（Trastuzumab）、帕妥珠（Pertuzumab）、Kadcyla（T-DM1，ADC）的患者进展后，最佳治疗的选择仍然有限。

Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201，又被音译为“曲妥珠-德鲁替康”单抗）是一款靶向Her2的抗体偶联药物（ADC，antibody drug conjugate），由人源化抗Her2抗体trastuzumab（赫赛汀），偶联一个拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd），通过一种四肽（GGFG）linker与抗体缀合构建ADC。

图1：DS-8201结构图

资料来源：CPhI制药在线

这种独特的设计，让DS-8201具备以下几个优点：

更高的载药量：第一三共开发了独特的linker-payload系统，降低了ADC的疏水性，因此DS-8201的每个抗体可以携带7~8个DXd分子（药物与抗体比率（DAR）），高于T-DM1（Kadcyla）的3~4。

疗效更好的细胞毒药物DXd：其次，当抗体结合Her2内化后，DS-8201的四肽Linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解，从而释放DXd，DXd结合并抑制Top1-DNA复合物，从而抑制DNA复制、细胞周期抑制和肿瘤细胞凋亡。此外，DXd具有较高的膜穿透性，因此释放后的DXd可以穿透至邻近细胞，导致bystander杀伤效应。

图2：DS-8201与T-DM1对比

资料来源：CPhI制药在线

2  出色的临床数据：Her2+乳腺癌/胃癌……

1）Her2+乳腺癌结果

根据今年4月29日公司披露的I期数据结果，包括至少使用一剂DS-8201的115名患者，其中111例可评估。这些患者此前平均接受过7种疗法，包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗，并发生转移（MBC），推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率（ORR）达59.5%，疾病控制率（DCR）为93.7%，中位缓解时间（DoR）为20.7个月，中位数无进展生存期（PFS）达22.1个月，并且尚未达到中位总生存期（OS）。

图3：Her2+乳腺癌临床数据

资料来源：AZ官网

而5月9日，第一三共宣布，DS-8201的关键性II期试验DESTINY-Breast01达到预期结果，该试验分为两部分，评估此前接受过曲妥珠单抗治疗的Her2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，试验的主要临床终点为ORR，次要临床终点包括DoR、PFS、OS等，该临床于2018年9月完成入组，并在北美、欧洲、日本、亚洲等地接受了253名患者。并计划于即将举行的医学会议上展示DESTINY-Breast01的数据。

最常见的不良事件(AEs) (≥30％，任何等级）包括恶心，食欲下降，呕吐，脱发，疲劳，贫血，腹泻和便秘。50％的患者发生AE≥3，而19％的患者出现严重AE，包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。

2）Her2+胃癌结果

根据44周患者报告的结果，Her2+晚期胃癌/胃食管连接部癌，推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率（ORR）达43.2%，DCR为79.5%，中位DoR为7.0个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.8个月。

日本千叶县东日本国家癌症中心医院医学博士Kohei Shitara表示，“由于晚期Her2+胃癌患者进行一线治疗（包括赫赛汀）后进展的选择有限，这些结果令人鼓舞。除曲妥珠单抗外，尚无其他抗HER2疗法被批准用于胃癌，这些数据支持对这些患者进行Trastuzumab Deruxtecan的进一步研究。”

最常见的不良事件（≥30％，任何等级）包括恶心，食欲下降，贫血，血小板计数下降，白细胞计数下降和便秘。64％的患者发生AE≥3，而25％的患者出现严重AE。有2例因治疗紧急事件引起的AEs死亡（1例归因于肺炎，1例因疾病进展），均未与治疗相关。

图4：Her2+胃癌临床数据

资料来源：AZ官网

3）更多的临床进行中

根据第一三共官网信息，DS-8201正在7项临床，包括Her2+的T-DM1经治乳腺癌，Her2+的乳腺癌与T-DM1头对头试验，Her2低表达的乳腺癌，Her2+的曲妥珠经治胃癌，Her2表达的结直肠癌，Her2表达/突变的非小细胞肺癌（NSCLC）

与nivolumab联合用于表达Her2的乳腺癌和膀胱癌。

图5：第一三共ADC抗体pipeline

资料来源：第一三共官网

同时，第一三共还有两款ADC产品正在一期临床，分别是US-1402/anti-HER3、DS-1062/anti-TROP2，适应症分别为HER3+的乳腺癌和NSCLC。我们期待公司在ADC领域的更多靓丽表现啦。

3 DS-8201的上市和销售前景？  

今年9月DS-8201已经在日本提交上市申请。2017年，DS-8201获得FDA授予的突破性疗法和快速通道资格，并计划于2019年下半年向FDA递交上市申请。

关于DS-8201的销售前景，今年Evaluate Pharma发布的2024年全球最具市场价值Top10的潜在重磅品种，DS-8201赫然在列，EP给了它2024年17.9亿美元的销售预测，以及91.1亿美元的NPV估值。

图6：Evaluate Pharma关于DS-8201的销售预测

资料来源：Insight数据库

我们也可以参考已上市Her2+抗体的销售情况，2018年，罗氏的Herceptin（曲妥珠单抗）销售金额为70.42亿美元（纳入医保后中国患者的放量功不可没）、Perjeta（帕妥珠单抗）销售金额为27.97亿美元，Kadcyla（T-DM1）销售金额为9.85亿美元，三者合计销售金额达108亿美元，并在过去3年内保持稳定。由于DS-8201更出色的疗效，我们预计作为二线疗法，它的销售前景将好于Kadcyla，但弱于Herceptin和Perjeta两个一线疗法。

图7：Her2+已上市抗体销售金额（单位：亿美元）

资料来源：细胞发电厂

作者：细胞发电厂
链接：https://xueqiu.com/3561903755/134066314
来源：雪球
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