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https://www.jiemian.com/article/5991024.html 谢欣Rabbit 2021/04/22 08:00来源：界面新闻
从古代波斯王后阿托莎让奴隶切掉自己患癌的乳房的那一刻起，人类与癌症——这一令人谈之色变疾病的斗争开始被正式载入历史。 而直到20世纪中期，外科手术一直在癌症治疗中占据着统治地位，但在随后的几十年里，针对癌症的治疗技术突飞猛进，从化学小分子药物（化疗）、单克隆抗体到抗体偶联药、双特异性抗体，再加上放疗、微球等新型器械技术，可谓百花齐放。 但是，在普遍情况下，癌症依然是一种“不可治愈”的疾病，其本质是失控的肿瘤细胞过度生长，而早在四十多年前，便有一批科学家与企业将目光投向细胞疗法。 细胞疗法治疗肿瘤的主要思路是利用人体自身的免疫效应细胞杀死肿瘤细胞，但是，肿瘤的发生和进展实际上也已经意味着患者自体存在的免疫效应细胞已经不足以鉴别和清除肿瘤细胞。 在经历了几十年的探索后，目前在针对肿瘤的细胞治疗上已经有一项成熟的技术走向市场，即CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。T细胞是人体天然的免疫效应细胞，可以清除非自我的细胞包括感染和肿瘤细胞。CAR-T细胞技术即人为地组建有特异杀伤活性的T细胞，先取出患者自身的T细胞，通过导入能编码识别肿瘤特异抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成了CAR-T细胞。这样的CAR-T细胞既携带了识别肿瘤的导航头又增强了杀伤肿瘤的弹药库。 尤为重要的是，这些被改造后的T细胞还会在体外进行扩增培养，由原来的“常规武器”变成“超级武器”，随后回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。 简单来说，将人体内的“武器”T细胞取出后，将其变成“超级武器”并装上精确制导，然后通过CAR这个运载工具把它回输到患者体内，剿灭肿瘤细胞。 目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市，分别为诺华的Kymriah、吉利德旗下凯特的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝旗下Juno的Breyanzi、以及百时美施贵宝/蓝鸟的Abecma。 而在国内目前上没有一款CAR-T细胞疗法获批上市，但已有接近百家企业布局，其中进度最快的复星凯特、药明巨诺的两款CAR-T细胞疗法已经向国家药监局提交了上市申请。传奇生物的CAR-T细胞疗法则由其海外合作伙伴杨森已完成向美国食药监局滚动递交生物制剂许可申请（BLA）。 在CAR-T细胞疗法逐步成熟之后，业界开始将目光投向记忆样（memery-like）NK细胞疗法，包括与CAR-T细胞疗法类似的CAR-NK细胞疗法。NK细胞和T细胞具有非常相似的杀伤机制，但它们在检测危险的方式上有很大的不同。一般认为，NK细胞治疗的一个优势在于其不会引起细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病（T细胞治疗常见副作用）。 但是不容忽视的是，和CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法还处于相对早期研发阶段，从全球看，目前即使是进入临床阶段的CAR-NK细胞疗法也大多还处于临床一期，少量进入到了临床二期阶段。也就是说，其安全性、有效性等依然有待检验。 以CAR-T细胞疗法为例，其一方面确实表现出了良好的疗效，大部分CAR-T细胞疗法能够达到8成以上、甚至9成的效应率，有部分患者可以达到完全缓解（即完全消除肿瘤），如美国的儿童白血病患者Emily Whitehead, 在经Kymriah治疗后9年无肿瘤生存，已经是一个完全健康的少女了。 但CAR-T细胞疗法和CAR-NK细胞疗法的短板也是显而易见的，目前绝大多数细胞疗法都只在血液肿瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中显示出疗效，但对于在癌症中占了绝大部分的实体瘤（如肺癌、胃癌、肝癌等）却迟迟无法突破。 此外，由于肿瘤细胞疗法依靠的是强劲的免疫反应，各种副作用也相继伴随，主要包括细胞因子风暴（CRS）和神经毒性。虽然已有激素和IL-6受体拮抗剂托珠单抗被证实可以很好的控制这些副作用，但这依然对临床操作的医生提出了很高要求。 最为关键的是，以CAR-T为代表的细胞疗法有着极其严苛的制备流程，工艺和质控对于细胞治疗产品意味着生命。 依然以CAR-T制备为例，其流程是先在医院对合适的患者进行白细胞单采血，血样经过冷链运输后，在规定的时限内送到合格的GMP（《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices ）生产基地；在GMP生产基地完成T细胞扩增等一系列技术程序后，由原液配制成制剂后进入超低温冷冻状态；随后经过QC检验合格，QA审核生产过程和批记录符合要求后，批准放行，采用超低温运输模式送达至医疗中心；在医院实施回输治疗，并且密切监控患者身体状态。 由于目前主流的细胞治疗实际上是一种定制化的治疗方式，原料即患者自体T细胞或者NK细胞，每个患者都是一个单独生产批次，而癌症末线病人可能只有一次制备和治疗机会，成功率要求非常高。并且必须在符合GMP的生产条件下，实现连续规范的生产；同时对每批次产品进行严格的质量检测；实现从单采到回输的全流程可追溯和可确认。 作为1对1的个人定制产品，CAR-T为代表的细胞治疗方式有着高昂的研发、质量管理和生产成本。以现有的工艺和质量控制标准，降低成本不是一件容易的事。任何一个生产环节的工艺和质控发生改变，都有可能影响到产品的最终质量。只有严谨的生产工艺和严格的质量控制，才能够最大限度地保证临床的安全和疗效，以及较短的产品制备周期、较高的制备成功率。而这些，恰恰是一些“作坊式”的所谓生物科技公司完全无法达到的地方。
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发表于 2021-4-22 16:47:55
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